与特定神经退行性疾病相关的神经胶质细胞转录组变化

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病都会引起自己独特的症状，但它们有一个共同的特征：异常的蛋白质聚集。目前尚不清楚重叠的细胞途径是否是这些疾病中蛋白质破坏性积累的基础。越来越多的证据表明，星形胶质细胞和小胶质细胞等神经胶质细胞在神经退行性疾病中起着关键作用。

然而，目前大多数知识都来自体外系统或动物模型，其与人类疾病的相关性仍在争论中，并且怀疑神经胶质细胞 - 在神经系统健康中具有各种关键功能的非神经元细胞。

华盛顿大学医学院神经科学助理教授Guoyan Zhao博士及其同事在《自然》杂志上报告了神经退行性疾病患者和健康对照者捐赠的人脑样本中神经胶质细胞的衰老转录组谱。虽然他们确定了所有个体共有的神经胶质细胞的遗传活动，但研究人员还发现了小胶质细胞(称为大脑的常驻免疫细胞)和星形胶质细胞(另一种类型的神经胶质细胞)中的疾病特异性基因表达，与神经病理学和神经变性有关。

先前关于神经胶质参与神经变性的研究依赖于对动物或细胞的实验室研究。在这项最新工作中，作者从已故捐赠者那里收集了大脑样本，并分析了30，000多个单核转录组。他们将这些数据与先前发表的人类捐赠者其他大脑区域的转录组进行了比较。

研究小组确定了所有这些样本中常见的几种星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，包括患有和没有神经退行性疾病的人。这些样本还具有与小胶质细胞激活相关的遗传活动的迹象 - 即使在健康的脑组织中也存在神经炎症的迹象。“这一发现支持了反应性小胶质细胞对中枢神经系统挑战具有共同反应的观点，”赵说。

各组之间也出现了分歧。来自阿尔茨海默病和帕金森病患者的星形胶质细胞具有与健康对照的转录组不同的重叠转录组特征，这些差异表达的遗传途径与淀粉样蛋白-β病理学和神经变性有关。

来自神经退行性疾病患者的小胶质细胞揭示了疾病特异性转录组谱，来自不同大脑区域的小胶质细胞受到的影响不同。这也许可以解释为什么在这些疾病中，某些大脑区域比其他区域更容易受到病理性蛋白质聚集的影响。在来自受影响个体的样本中，与小胶质细胞活化相关的转录组特征与淀粉样蛋白-β病理学、taupath和神经元死亡有关。

这些结果有助于描述神经胶质细胞在神经退行性疾病中的作用。鉴于数据代表一个时间点，不可能确定转录改变是否是疾病的原因或后果，但它们缩小了候选基因库的范围，从中识别因果行为者并可能进行干预。

“我们的工作是第一个证明星形胶质细胞和小胶质细胞亚群在多个大脑区域共享并在人类和小鼠之间保守的研究，”赵说。“结合我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞转录组变化有助于人类大脑的神经变性和神经病理学，这些发现为未来的机制研究提供了指导，以了解使用小鼠模型了解神经胶质细胞在疾病发病机制中的作用。